ความหวังใหม่ของยีนบำบัด: ไวรัสกำหนดเป้าหมายเกี่ยวกับไวรัส Neuron ช่วยชีวิตทารก

Evelyn สาวน้อยวัย 3 ปีที่มีหยิกสีแดง - ยกเว้นว่าเธอไม่ควรจะมาที่นี่แชทกับผู้เยี่ยมชมในห้องนั่งเล่นของครอบครัวของเธอหมุนวนไปที่เพลง Pharrell Williams "Happy .”

น้องสาวคนหนึ่งของ Evelyn Josephine มีอาการกล้ามเนื้อลีบกระดูกสันหลังชนิดที่ 1 (SMA1) ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรมที่ทำให้เด็ก ๆ เป็นอัมพาต เธอเสียชีวิตที่ 15 เดือน Evelyn เป็นการตั้งครรภ์ที่ไม่คาดคิด แต่พ่อแม่ของเธอตัดสินใจที่จะมีลูกถึงแม้จะมีอัตราหนึ่งในสี่ของโศกนาฏกรรมครั้งที่สอง

หลังจาก Evelyn เกิดในเดือนธันวาคมปี 2014 พวกเขาก็เสียใจที่ได้เรียนรู้จากการทดสอบทางพันธุกรรมว่าเธอมี SMA1 ด้วยเช่นกัน พ่อของเรา, Milan Villarreal กล่าวว่า "เรารู้ว่าเรากำลังทำอะไร: เราจะรักเธอตราบเท่าที่ทำได้" แต่ในคืนเดียวกันนั้นค่อยๆค้นหาอินเทอร์เน็ตพวกเขาได้เรียนรู้เกี่ยวกับการทดลองทางคลินิกในโอไฮโอและส่งอีเมล เมื่ออายุได้ 8 สัปดาห์ Evelyn ได้รับการรักษาด้วยยีนบำบัดซึ่งทำให้ร่างกายของเธอขาดโปรตีนที่สำคัญ

และตอนนี้ที่นี่เธอไม่แตกต่างจากเด็กวัยหัดเดินที่มีสุขภาพดีใด ๆ แม้ว่าเธอจะมีต้นขาที่อ่อนแอและไม่สามารถวิ่งตามปกติหรือกระโดดได้เธอก็สามารถเดินได้อย่างรวดเร็วเต้นร่องรอยจดหมายโยนบล็อกโฟมพกเก้าอี้เล็ก ๆ และปีนขึ้นไปบนตักของแม่ของเอเลน่า หลังจากความเสียใจจากการเสียลูกคนแรก Villarreals ได้เฝ้าดูด้วยความประหลาดใจเมื่อเอฟเวลลีนคลานเดินและพูดคุย "มันเป็นแค่ความมหัศจรรย์ ทุกก้าวเป็นเหมือนการเฉลิมฉลอง เราเปิดไวน์สำหรับทุกอย่างที่เธอทำ "มิลานกล่าว

MIKE SHANAHAN

ผลลัพธ์ของการทดลอง Evelyn ได้มีส่วนร่วมในการทำให้นักวิจัยด้านการรักษาด้วยยีนแย้มากเกินไปซึ่งถือเป็นความสำเร็จอันน่าทึ่งที่สุดแห่งหนึ่งของภาคสนาม เด็กที่อายุ 15 ปีที่ได้รับการรักษาด้วย SMA1 คาดว่าจะตายเมื่ออายุได้ 2 ขวบมีอายุ 20 เดือนขึ้นไปและส่วนใหญ่สามารถนั่งได้ตามรายงานของ The New England Journal of Medicine (NEJM) ในสัปดาห์นี้ เช่นเดียวกับ Evelyn เด็กผู้ชายคนหนึ่งกำลังเดินอยู่ แม้ว่ายาที่เพิ่งอนุมัติสำหรับ SMA1 ได้รับผลกระทบที่คล้ายคลึงกัน แต่ก็ต้องฉีดเข้าไปในกระดูกสันหลังทุกๆ 4 เดือน การบำบัดด้วยยีนมีจุดประสงค์เพื่อการรักษาเพียงครั้งเดียวและเป็นเพียงการฉีดเข้าไปในหลอดเลือดดำ "ฉันไม่เคยเห็นผลของการบำบัดด้วยยีนที่ดีในโรคร้ายแรง" เจอร์รีเมนเดลล์จากโรงพยาบาลเด็กทั่วประเทศในโคลัมบัสซึ่งเป็นผู้นำการทดลองล่าสุดกล่าว

ข่าวเพิ่มความมั่งคั่งที่เพิ่มขึ้นของการบำบัดด้วยยีน การรักษาแบบแผนทางพันธุกรรมของคนตาบอดซึ่งได้รับการรับรองโดยคณะกรรมการที่ปรึกษาอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกากำลังดำเนินการเพื่อให้เป็นโรคยีนตัวแรกในสหรัฐฯที่ได้รับการอนุมัติให้เป็นโรคที่สืบทอดกัน เมื่อเดือนที่แล้วทีมงานรายงานว่า NEJM ให้การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดด้วยการดัดแปลงพันธุกรรมของเด็กชายอาจทำให้โรคสมองเคราะห์ร้ายได้ การบำบัดด้วยยีนในตลาดในยุโรปรักษาเด็กที่มีโรคภูมิคุ้มกันที่คุกคามชีวิตและอื่น ๆ ในการพัฒนาช่วยให้โรคฮีโมฟีลัสปิดยาเสพติดการแข็งตัวของเลือด

แต่การศึกษาของ SMA1 แตกแยกกันเนื่องจากแสดงให้เห็นถึงพลังของเวกเตอร์ใหม่ซึ่งเป็นไวรัสที่มียีนบำบัดซึ่งสามารถถ่ายทอดข้อมูลไปยังระบบประสาทส่วนกลางผ่านสิ่งกีดขวางที่เรียกว่า blood-brain ในอดีตความพยายามในการรักษาโรคทางระบบประสาทด้วยการรักษาด้วยยีนมักจะมีผลที่ไม่น่าสนใจและการส่งเวกเตอร์บางครั้งต้องเจาะรูในกะโหลกศีรษะของผู้ป่วย ตอนนี้นักวิทยาศาสตร์ประสบความสำเร็จในการส่งยีนบำบัดไปสู่ระบบประสาทส่วนกลาง ผลที่ได้ช่วยให้เลือดไหลเข้าสู่กระแสเลือดด้วยไวรัสอาจนำไปสู่โศกนาฏกรรมอื่นเช่นการตายของวัยรุ่นในการทดลองยีนบำบัด 18 ปีที่ผ่านมาซึ่งส่งผลให้เกิดความสับสนอลหม่าน

การรักษาความปลอดภัยและความสำเร็จใหม่ของการรักษาคือการส่งเสริมนักวิจัยคนอื่น ๆ ให้ใช้การรักษาด้วยยีนที่ส่งเข้าในหลอดเลือดดำหรือกระดูกสันหลังเพื่อรักษาโรคระบบประสาทและกล้ามเนื้อในวัยเด็กที่หายากและแม้กระทั่งความผิดปกติของผู้ใหญ่ทั่วไปเช่นโรคพาร์คินสัน Federico Mingozzi กล่าวเมื่อเร็ว ๆ นี้กล่าวว่า Federico Mingozzi ซึ่งเพิ่งทิ้งGénéthonที่ไม่หวังผลกำไรของฝรั่งเศสมาเป็นหัวหน้านักวิทยาศาสตร์ของ บริษัท Spark Therapeutics ใน Philadelphia, Pennsylvania กล่าวว่า "มันเป็นการเปิดแนวความคิดใหม่ ๆ ในสาขาที่ระมัดระวังมาก

"ผู้คนจะมองย้อนกลับไปและเห็นว่านี่เป็นก้าวสำคัญของยาชนิดใหม่ที่จะมีผลต่อการเกิดโรคและโรคมากมาย" นักวิจัยด้านการบำบัดด้วยยีนของสตีเวนจาก University of North Carolina (UNC) กล่าวว่าในโบสถ์ เนินเขา

ตอนแรกเมื่อสัตว์เป็นผู้ป่วยการรักษาโรคทางระบบประสาทด้วยการบำบัดด้วยยีนก็ดูง่าย ในช่วงปี 1990 นักวิจัยได้ฉีดสมองของหนูที่เพิ่งเริ่มตั้งครรภ์ที่มีความผิดปกติในการเผาผลาญอาหารโดยมีพาหะนำไวรัสที่มียีนที่ขาดหายไป Mark Sands จากมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์แห่งมหาวิทยาลัยวอชิงตันในเซนต์หลุยส์ในรัฐมิสซูรี่กล่าวว่าผลลัพธ์ที่ได้คือ "น่าตกใจมาก" แต่สมองของสมองเล็ก ๆ น้อย ๆ เขาเพิ่ม "ความท้าทายคือวิธีการที่คุณขยายออกจากสมองของสมองที่มีน้ำหนักถึงครึ่งกรัมต่อสมองเด็กที่น้ำหนัก 1000 กรัม นั่นคือความแตกต่างในระดับ 2000 เท่า คุณจะทำผลงานได้อย่างไร? "

มันเปิดออกนักวิจัยไม่สามารถ ในปีพ. ศ. 2539 ทีมได้ทำการฉีดอนุภาคไขมันที่มียีนบำบัดเข้าไปในกะโหลกศีรษะของเด็กสองคนที่มีความผิดปกติของสมองเรียกว่า Canavan disease การวิจัยมีข้อโต้แย้งและไม่ได้ช่วยผู้ป่วย นักวิจัยบางคนได้รับการรักษาผู้ป่วย Canavan อีก 13 รายโดยเจาะรูหกลงในกะโหลกศีรษะของพวกเขาและฉีดเวกเตอร์ที่สร้างขึ้นจากไวรัสที่ไม่เป็นอันตรายซึ่งรู้จักกันในชื่อไวรัสที่มี adeno (AAV); การทดลอง AAV ที่คล้ายกันเกิดขึ้นสำหรับโรคสมองทางพันธุกรรมที่รุนแรงอีกอย่างหนึ่งในเด็กโรค Batten

อย่างไรก็ตามการรักษาไม่มากจนทำให้โรคช้าลงอย่างไรก็ตาม นักวิจัยในการทดลองหนึ่งครั้งกับเด็กชาวไต้หวันที่ถูกปิดการใช้งานอย่างรุนแรงจากการขาดสารเคมีในสมองสองชนิดได้รายงานถึงประโยชน์ที่สำคัญ แต่ผลลัพธ์ของโรคอื่น ๆ ก็ยังไม่แน่นอน การศึกษาของลิงได้ชี้ให้เห็นว่าเวกเตอร์ AAV ไม่แพร่กระจายออกไปไกลจากบริเวณที่ฉีดยาดังนั้นจึงไม่เพียงพอที่เซลล์สมองจะได้รับยีนตัวใหม่ "พวกเขาเป็นความพยายามที่กล้าหาญในหลาย ๆ ด้าน แต่เทคโนโลยีนี้ไม่เหมาะอย่างยิ่ง" Gray กล่าว

วิธีการที่แตกต่างไปจากเดิมอย่างสิ้นเชิงทำให้ความสำเร็จที่เป็นรูปธรรมเฉพาะในโรคทางระบบประสาท นักวิจัยเอาเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้ป่วยไปใช้เอชไอวีที่ดัดแปลงเพื่อเย็บยีนใหม่และนำเซลล์กลับเข้าไปในผู้ป่วย บางส่วนของเซลล์นั้นอพยพไปยังสมองและกลายเป็นเซลล์ที่เรียกว่าเซลล์ประสาทที่เรียกว่า glia ซึ่งผลิตโปรตีนที่จำเป็น จากการศึกษาใน NEJM เมื่อเดือนที่แล้วการศึกษานี้ได้หยุดยั้งการตายของยีนบำบัด "ex vivo" ที่เรียกว่า adrenoleukodystrophy (ALD) ซึ่งทำลายเซลล์เยื่อไมอีรินรอบเซลล์ประสาท นักวิจัยด้านการบำบัดด้วยยีนอิตาเลียน ได้รายงานผล การรักษาที่คล้ายคลึงกันสำหรับผู้ป่วยเด็กที่เป็นโรค leukodystrophy ด้วย metachromatic สมอง

แต่การบำบัดด้วยยีน ex vivo จะทำงานได้ดีที่สุดสำหรับโรคสมองที่เกิดจากการขาดโปรตีนที่หลั่งออกมา: เซลล์ที่ปลูกถ่ายสามารถแทนที่ได้โดยการปั่นโมเลกุลออกจากเซลล์ประสาทอื่น ๆ สำหรับความผิดปกติจำนวนมากโปรตีนที่หายไปจะทำงานภายในเซลล์และเซลล์ทั้งหมดที่ต้องการจะต้องได้รับเวกเตอร์

(SOURCE) CLINICALTRIALS.GOV

เรื่องราวของเวกเตอร์ไวรัสที่ดูเหมือนจะตอบสนองความต้องการนี้เริ่มต้นด้วยความตาย นักพันธุศาสตร์ James Wilson จาก University of Pennsylvania (UPenn) ได้ถูกบังคับให้เปลี่ยนเส้นทางการวิจัยของเขาในช่วงต้นทศวรรษที่ 2000 วิลสันได้นำการทดลองในปี 2542 ซึ่งเจสสิเซลเลอร์อายุ 18 ปีเสียชีวิตจากปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่มีนัยสำคัญกับเวกเตอร์ adenovirus ที่มีศักยภาพที่เขาได้รับเพื่อรักษาโรคตับของเขา เผชิญหน้ากับคดีฟ้องร้องจากครอบครัวและการสืบสวนของ FDA และในที่สุดเขาก็ตกลงที่จะห้ามการทดลองทางคลินิกระยะเวลา 5 ปี ดังนั้นเขาหันไปหา AAVs ประเภทใหม่ซึ่งปลอดภัยกว่า adenoviruses และกลายเป็นเวกเตอร์ที่ได้รับความนิยม

ในปี 2004 Guangping Gao และคนอื่น ๆ ในห้องปฏิบัติการของ Wilson ได้รายงานว่าพวกเขาได้หวีผ่านเนื้อเยื่อของมนุษย์และเจ้าคณะและพบว่ามี AAVs มากกว่า 100 ชนิดที่มี "tropism" หรือการตั้งค่าสำหรับการติดเชื้อในเซลล์บางชนิด AAV9 ชนิดหนึ่ง "แตกต่างจาก AAV อื่น ๆ เมื่อคุณฉีดเข้าไปในเลือดในปริมาณที่สูงก็ไปทุกที่ "- กล้ามเนื้อสมองเนื้อเยื่อสมอง - วิลสันจำได้ว่า ที่สุดยั่วเย้าทั้งหมดคือความสามารถในการบ้านในเซลล์ประสาทซึ่งเป็นกุญแจสำคัญในการรักษาโรคสมองและกระดูกสันหลังส่วนใหญ่

นักวิจัยอื่น ๆ พยายามจะยืนยันความรักของ AAV9 ต่อระบบประสาท ในปี 2009 ทีมฝรั่งเศสและห้องปฏิบัติการของ Brian Kaspar ที่ประเทศได้เผยแพร่เอกสารแยกต่างหากที่ชุบสังกะสีไว้ในสนาม: ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำไปยังหนูที่เพิ่งเกิดใหม่ AAV9 ขจัดอุปสรรคในเลือดสมอง - เครือข่ายแน่นของเซลล์ที่ปกป้องระบบประสาทส่วนกลางจากเชื้อโรคและ สารพิษและเซลล์ประสาทที่ติดเชื้อทั่วไขสันหลังหลังและสมอง

เมื่อทีมงานทั่วประเทศพร้อมที่จะทดลองใช้ AAV9 ในคนกลุ่มนี้ก็เลือกที่จะกำหนดเป้าหมาย SMA1 ซึ่งเป็นสาเหตุทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อยที่สุดของการเสียชีวิตในทารก ทารกที่มีมันขาดยีน SMN1 ทำงานซึ่งรหัสสำหรับโปรตีนที่เรียกว่าเซลล์ประสาทชีวิตรอด (SMN) ที่ช่วยชีวิตเซลล์ประสาทตลอดชีวิต คนส่วนใหญ่มีสำเนาของยีนสำรอง SMN2 จำนวนมากซึ่งสามารถผลิต SMN จำนวนน้อยได้จำกัดความรุนแรงของโรค แต่ผู้ที่มี SMA1 มียีนสำรองเพียง 2 ยีนและมีโปรตีนน้อยมาก

ทารกเกิดมาพร้อมกับ SMA1 เป็นฟล็อปปี้และไม่สามารถดูดได้ดีหรือยกศีรษะขึ้น เนื่องจากเซลล์ประสาทกระดูกสันหลังหายไปกล้ามเนื้อของพวกเขาอ่อนแอลงและในบางจุดพวกเขาก็จะหายใจไม่ออกด้วยตัวเองและตายอีก ทีมที่นำโดยคาสปาร์ได้พัฒนาวิธีการรักษาด้วยวิศวกรรม AAV9 เพื่อนำยีน SMN พวกเขาวางแผนที่จะฉีดเข้าเส้นเลือดดำหลังจากที่แสดงให้เห็นว่าหนูที่เพิ่งคลอดกับ SMA1 ที่ได้รับการรักษาด้วยวิธีนี้มีการทำงานของมอเตอร์ตามปกติและอายุขัย

แต่นั่นอาจจะต้องใช้เวกเตอร์ไวรัสจำนวนมหาศาล เนื่องจากเซลล์ตับเป็นเป้าหมายที่ชอบของ AAVs จึงทำให้ตับไม่สามารถฉีด AAV9 เข้าไปในเลือดได้มากที่สุด มากของสิ่งที่ยังคงไปถึงเนื้อเยื่ออื่น ๆ ผลที่ตามมาน้อยกว่า 1% ของปริมาณรังสีตัวแรกที่ข้ามเส้นอุปสรรคของเลือด - สมอง Gray ประมาณขณะที่เขาเป็น postdoc ร่วมกับ Jude Samulski ของ UNC จากจำนวนที่ต้องใช้ในการรักษาหนู SMA1 ทีมงานของประเทศได้เสนอให้มีการรักษาด้วยเวกเตอร์ 100 เท่าสูงกว่าที่เคยฉีดเข้าไปในเลือดของผู้ป่วยในการทดลองยีนบำบัด

การทดสอบกับลิงก็ชี้ให้เห็นว่าปริมาณยาจะปลอดภัย องค์การอาหารและยา (FDA) และคณะกรรมการที่ปรึกษาด้านดีเอ็นเอ (Recombinant DNA Advisory Committee) สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) ที่ให้คำปรึกษาเกี่ยวกับการทดลองยีนบำบัดของสหรัฐได้รับการอนุมัติการศึกษาซึ่งทั่วประเทศและมูลนิธิตกลงที่จะให้เงินทุน (บริษัท ใหม่ที่ร่วมก่อตั้งโดยคาสปาร์ที่เรียกว่า AveXis ได้รับเงินสนับสนุนในระยะต่อมาของการทดลองนี้หลังจากได้รับใบอนุญาตจากทั่วประเทศแล้ว)

ยังคงมีนักวิจัยด้านการรักษาด้วยยีนหลายคนกลั้นลมหายใจของพวกเขาไว้กลัวภัยพิบัติจาก Gelsinger อีกเช่นกัน "มันมีหลายคนที่ประสาท มันเป็นภาระของไวรัสที่กำลังได้รับอย่างมากสำหรับผู้ป่วยที่เป็นเด็ก "Samulski กล่าว

ไม่นานหลังจากที่ลูกคนแรกได้รับยา AAV9 ในการทดลองเอนไซม์ตับของเธอเพิ่มขึ้นถึง 31 เท่าเป็นปกติส่งสัญญาณความเสียหายของเซลล์ที่เป็นไปได้ "ฉันไม่ได้นอนหลับสบายในคืนนั้น" Mendell กล่าว แต่เตียรอยด์ได้ลดระดับลงอย่างรวดเร็วและ FDA แนะนำให้เขารักษาต่อไป ทารกอีก 3 รายได้รับเอนไซม์ตับสูง แต่ไม่มีอาการทางคลินิกของความเสียหายของตับและการทดลองต่อ

แม้ว่าการทดลองนี้ได้รับการออกแบบมาเพื่อทดสอบความปลอดภัยของการบำบัดอย่างรวดเร็ว แต่ก็เห็นได้ชัดว่ายีนที่ได้รับการแนะนำให้ชะลอการยุบตัวของทารก แทนที่จะกลายเป็น floppier และดิ้นรนที่จะหายใจพวกเขาได้มากขึ้น Elena Villarreal นอนหลับอยู่บนท้องของเธอ Evelyn วันหนึ่งเริ่มยกศีรษะขึ้น "มันเหมือนกับว่าเป็นไปไม่ได้ที่ SMA1" ตอนนี้มีเพียง 8 ใน 15 คนที่ได้รับการรักษาเท่านั้นที่ต้องการความช่วยเหลือจากหน้ากากเพื่อหายใจ 11 ใน 12 คนที่ได้รับยา AAV9 ขนาดใหญ่ 2 รายซึ่งหนึ่งในนั้นได้รับการรักษาในช่วงปลายปีที่ 6 เดือนสามารถนั่งได้อย่างรวดเร็วโดยไม่ต้องช่วยกินและพูด Matteo เด็กชายคนหนึ่งในไมอามี่ฟลอริด้าผู้ซึ่งได้รับการบำบัดเพียง 27 วันหลังคลอดสามารถวิ่งหนีและกำลังเข้าสู่ขั้นตอนการพัฒนาการปกติได้พ่อของเขา Derwin Almeida กล่าว

ผลของการทดลองคือ "น่าทึ่ง" ชาร์ล็อตต์ Sumner นักวิจัยของ SMA จาก Johns Hopkins University ในเมืองบัลติมอร์รัฐแมรี่แลนด์กล่าว ยาที่เรียกว่า nusinersen ประกอบด้วยเส้นใยอาร์เอ็นเอที่ช่วยให้ยีน SMN2 ผลิตโปรตีนมากขึ้นมี ผลกระทบที่น่าประทับใจอย่างเท่าเทียมกัน ในทารก SMA1 ในการศึกษาต่อเนื่องและได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาเมื่อเดือนธันวาคมที่ผ่านมา แต่การบำบัดด้วยยีนเป็นสิ่งที่น่าสนใจเนื่องจาก "ข้อดีแบบตัวต่อตัว" บันทึก Sumner

การรักษาจะทำงานได้นานแค่ไหน ซึ่งแตกต่างจากเอชไอวีและไวรัสอื่น ๆ ที่ใช้ในการบำบัดด้วยยีนที่ไม่ได้ใช้ ex vivo AAVs ไม่รวมยีนบำบัดไว้ในจีโนมของเซลล์ พวกเขาฝากมันไว้เป็นห่วงอิสระของดีเอ็นเอซึ่งหมายความว่าผลกระทบจะหายไปเมื่อเซลล์คัดลอกตัวเอง แต่เซลล์ประสาทไม่แบ่งดังนั้นเนื้อเยื่อที่ได้รับการรักษาควรผลิตโปรตีน SMN มานานหลายปี Kevin Flanigan ผู้อำนวยการศูนย์บำบัดยีนแห่งชาติกล่าว

ถ้าประโยชน์ของการบำบัดด้วยยีนในที่สุดจะจางหายไปผู้ป่วย SMA1 จะต้องได้รับการรักษาใหม่และตอนนี้พวกเขามีแอนติบอดีต่อ AAV9 ที่อาจขัดขวางได้ แต่นักวิจัยจากทั่วประเทศกำลังพยายามหาวิธีตอบโต้เช่นกรองแอนติบอดีจากเลือดหรือให้ยาภูมิคุ้มกันบางชนิด Mendell กล่าว

อีกประการหนึ่งคือโรคมะเร็ง การศึกษาของแซนด์และคนอื่น ๆ พบว่าเมื่อได้รับในปริมาณที่มากพอสำหรับหนูที่เพิ่งคลอด AAVs บางตัวสามารถรวม DNA ของพวกมันไว้ในจีโนมและทำให้เกิดมะเร็งตับ แซนด์สตั้งข้อสังเกตว่านักวิทยาศาสตร์ยังไม่ทราบว่าผลลัพธ์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับมนุษย์หรือไม่ นักบำบัดโรคทางพันธุกรรมบางคนยืนยันว่ามะเร็งตับไม่ปรากฏในผู้ป่วยหลายร้อยคนที่ได้รับ AAVs ในการทดลองยีนบำบัดที่ผ่านมา

AveXis ได้เปิดตัวการศึกษา SMA1 ครั้งที่สองและยังวางแผนที่จะรักษารูปแบบที่อ่อนลงของสภาพ หากการทดลองมีข้อสัญญาว่าจะได้รับการบำบัดแล้วการผลิตปริมาณที่เพียงพอเพื่อตอบสนองความต้องการของผู้ป่วยจะเป็นเรื่องท้าทาย แต่โฆษกของ AveXis กล่าวว่าโรงงานแห่งใหม่ใกล้เมืองชิคาโกรัฐอิลลินอยส์ควรมีกำลังการผลิตขนาด 500 เอสเอเอ 1 ต่อปีในสหรัฐอเมริกาและยุโรป บริษัท ยังไม่ได้วางป้ายราคาในการรักษา แต่น่าจะเป็นวิธีการรักษาด้วยยีนที่มีราคาแพงสำหรับคำสั่งตลาดที่มีมูลค่าสูงถึง 700,000 เหรียญต่อการรักษา

เวิร์ลคอร์เนลคลินิกและศูนย์กระดูกสันหลัง

ขณะนี้การรักษาด้วยยีน AAV ที่มีปริมาณสูงในการรักษาด้วยยาที่มีประสิทธิภาพสูงจะมีความปลอดภัยทีมงานจาก Nationwide และที่อื่น ๆ กำลังทดลองทดลองกับโรคประจำตัวอื่น ๆ ซึ่งจะมุ่งเน้นที่จะส่งมอบยีนตัวใหม่โดย IV ไปสู่เซลล์กล้ามเนื้อมากกว่าเซลล์ประสาท

นักวิทยาศาสตร์ยังได้สำรวจคำถามถัดไปสำหรับ AAV9: สามารถช่วยให้เซลล์ประสาทไปถึงสมองได้หรือไม่และเข้าถึงสมองได้ในระดับสูงพอที่จะหยุดยั้งโรคได้หรือไม่? ผลลัพธ์แรกอาจมาจากการทดลองที่กำลังดำเนินอยู่ซึ่งได้รับการสนับสนุนจาก บริษัท Abeona Therapeutics และดำเนินการโดย Nationwide ซึ่งใช้การจัดส่ง IV การรักษาด้วยยีน AAV9 สำหรับโรค Sanfilippo ชนิด A เด็กที่เป็นโรคขาดเอนไซม์ที่จำเป็นในการทำลายซัลเฟต heparan ซึ่งเป็นโมเลกุลที่สร้างขึ้นในสมองและทำให้เกิดความเสียหายที่เห็นได้ชัดเมื่ออายุ 2 ถึง 6 ปีหลังจากที่เด็กสามคนได้รับการรักษาระดับของซัลเฟต heparan ในไขสันหลังูของพวกเขา ได้ลดลงอย่างรวดเร็ว, ตับขยายของพวกเขาได้หดตัวและคะแนนของพวกเขาในการทดสอบความรู้ความเข้าใจ nonverbal ดูเหมือนจะมีเสถียรภาพ Flanigan ได้รายงานในที่ประชุม

การทดลองอื่น ๆ อาศัยคุณสมบัติของเซลล์ประสาทของ AAV9 แต่ให้การรักษาโดยตรงกับระบบประสาทส่วนกลางของผู้ป่วยโดยการฉีดเข้าไปในไขสันหลังู ( ดูตาราง ) นี้ต้องใช้ไวรัสน้อยกว่าการส่งมอบ IV ดังนั้นการผลิตจะไม่เป็นอุปสรรคมาก; นอกจากนี้ยังสามารถทำงานได้ดีขึ้นสำหรับผู้ป่วยสูงอายุที่มีปัญหาเกี่ยวกับเลือดและสมองมากกว่าทารก ' และการจัดส่งกระดูกสันหลังควรลดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันใด ๆ

ในการทดสอบครั้งแรกของกลยุทธ์นี้การทดลองที่ NIH ได้ให้ผู้ป่วย 8 รายที่เป็นโรคที่เรียกว่าโรคระบบประสาทหลอดอาหารขนาดใหญ่ซึ่งเป็นเวกเตอร์ AAV9 ซึ่งมียีนทดแทนสำหรับคนที่ผิดซึ่งทำลายเซลล์ประสาทของเส้นประสาทและส่งผลต่อ สมอง. Grey ซึ่งสัตว์ทดลองในห้องทดลองของ Samulski ได้วางรากฐานสำหรับการทดลองนี้กล่าวว่ายังเร็วเกินไปที่จะรายงานผล แต่ Lori Sames จาก Rexford, New York ซึ่งเป็นองค์กรกองทุนเพื่อการกุศลของ Hannah's Hope ที่สนับสนุนงานวิจัยของ Grey กล่าวว่านางฮันนาห์วัย 13 ปีที่เข้ารับการรักษาตัวในเดือนกรกฎาคมปี 2016 ได้รับการปรับปรุงบางส่วน: การสูญเสียการมองเห็นของเธอมีเสถียรภาพและ เธอสามารถเลี้ยงตัวเองและสนับสนุนด้วย "เรามีความสุขจริงๆกับสิ่งที่เราเห็น" Sames กล่าว

สำหรับผู้ป่วยที่มี SMA1 และความผิดปกติแบบก้าวหน้าอื่น ๆ การรักษาในช่วงต้นเป็นสิ่งสำคัญ "เมื่อเซลล์ประสาทหมดไปแล้วพวกมันก็หายไป" นักประสาทวิทยาเด็ก Jonathan Mink จาก University of Rochester Medical Center ในนิวยอร์กกล่าวว่า สำหรับตอนนี้พี่น้องของเด็ก ๆ ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรมเหล่านี้เป็นที่รู้จักมากที่สุดในช่วงต้นของการรักษาเชิงป้องกัน แต่กลุ่มผู้ป่วยกำลังเรียกร้องว่าโรคเช่น ALD และ SMA จะถูกเพิ่มลงในการตรวจคัดกรองเด็กแรกเกิดซึ่งสามารถขยายการเข้าถึงการรักษา

นักวิจัยบางคนยังคงสงสัยว่าวิธีการใหม่ในการแพร่กระจาย AAV9 จะไปถึงเซลล์สมองที่เพียงพอ Ronald Crystal จาก Weill Cornell Medicine ใน New York City กล่าวว่า "ฉันสงสัยว่าจะสามารถใช้งานได้กับความผิดปกติอื่น ๆ " โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเด็กที่มีอายุมากกว่า Ronald Crystal ผู้ที่ใช้กะโหลกศีรษะเพื่อรักษาโรค Batten กล่าว

นักบำบัดทางพันธุกรรมคนอื่นกำลังตรึงความหวังของพวกเขาไว้ในการหาเวกเตอร์ AAV ใหม่ที่ดียิ่งขึ้นในการข้ามพรมแดนเลือด - สมอง กลุ่มที่สถาบันเทคโนโลยีแคลิฟอร์เนียในเมือง Pasadena ได้ระบุถึงหลายแห่งรวมไปถึงตัวแปร AAV ที่กั้นสิ่งกีดขวาง 40 ครั้งได้อย่างมีประสิทธิภาพกว่า AAV9 ในหนู Voyager Therapeutics ในเคมบริดจ์แมสซาชูเซตส์กล่าวว่าพาหะเหล่านี้ดูเหมือนจะทำงานในลิงได้เช่นกันแม้ว่าข้อมูลเหล่านี้จะยังไม่ได้เผยแพร่ก็ตาม

ตื่นเต้นอย่างที่นักบำบัดด้วยยีนอยู่กับการศึกษาของ SMA1 ซึ่งทำให้พ่อแม่ของเอฟเวลลีนเต้นสาวน้อยพวกเขาจะเฝ้าดูอย่างกระตือรือร้นที่จะดูว่ากลยุทธ์เดียวกันนี้สามารถช่วยเด็กที่เป็นโรคทางพันธุกรรมได้มากหรือไม่ ถ้าเป็นเช่นนี้จะมั่นใจได้ว่าสถานที่บำบัดด้วยยีนในคลังแสงของยาจะมั่นใจได้ Wilson กล่าวว่า "นี่ไม่ใช่การปรับปรุงเล็กน้อย นี่คือการเปลี่ยนแปลงการเปลี่ยนแปลง นั่นคือสิ่งที่เราหวังเสมอว่ายีนบำบัดจะเป็นได้ "

ข่าวจากวิทยาศาสตร์โดย Jocelyn Kaiser วันที่ 1 พฤศจิกายน 2017 เวลา 17.00 น

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/gene-therapy-s-new-hope-neuron-targeting-virus-saving-infant-lives